Interessant ny Teori er opstået efter Supercomputer Analyserede COVID-19

Kilde: M-Elemental af Thomas Smith

Et nærmere kig på Bradykinin hypotesen

Tidligere i sommer gik supercomputeren Summit på Oak Ridge National Lab i Tennessee, i gang med at knuse data på mere end 40.000 gener fra 17.000 genetiske prøver, i et forsøg på, bedre at forstå Covid-19. Summit er den næsthurtigste computer i verden, men processen – der involverede analyse af 2,5 milliarder genetiske kombinationer – tog stadig mere end en uge.

Da topmødet var færdigt, analyserede forskerne resultaterne. Det var med Dr. Daniel Jacobsons, ledende forsker og chefforsker inden for beregningssystembiologi på Oak Ridge, et ”euforisk-øjeblik”. Computeren havde afsløret en ny teori om, hvordan Covid-19 påvirker kroppen: bradykinin hypotesen. Hypotesen giver en model, der forklarer mange aspekter af Covid-19, herunder nogle af de mest bizarre symptomer. Den foreslår også 10 plus potentielle behandlinger, hvoraf mange allerede er godkendt af FDA. Jacobsons gruppe offentliggjorde deres resultater i tidsskriftet eLife i begyndelsen af ​​juli.

Ifølge holdets fund begynder en Covid-19-infektion generelt, når virussen kommer ind i kroppen gennem ACE2 receptorer i næsen, (Receptorerne som virussen vides at målrette sig mod er talrige der.) Virussen fortsætter derefter gennem kroppen , det kommer ind i celler andre steder, hvor ACE2 også er til stede: tarmene, nyrerne og hjertet. Dette tegner sig sandsynligvis i det mindste for nogle af sygdommens hjerte- og mave-symptomer.

Men når Covid-19 har etableret sig i kroppen, begynder tingene at blive rigtig interessante. Ifølge Jacobsons gruppe viser de analyserede Summit data, at Covid-19 ikke er tilfreds med blot at inficere celler, der allerede udviser masser af ACE2 receptorer. I stedet kaprer det aktivt kroppens egne systemer og narrer det til at opregulere ACE2 receptorer på steder, hvor de normalt udviser lave eller mellemstore niveauer, inklusive lungerne.

I denne forstand er Covid-19 som en indbrudstyv, der glider ind af dit ulåste vindue på anden sal og begynder at ransage dit hus. Først inde, tager de ikke bare dine ting – de åbner også alle dine døre og vinduer, så deres medskyldige kan skynde sig ind og hjælpe med at plyndre mere effektivt.

Renin-angiotensin systemet (RAS) styrer mange aspekter af kredsløbssystemet, herunder kroppens niveauer af et kemikalie kaldet bradykinin, som normalt hjælper med at regulere blodtrykket. Ifølge holdets analyse, når virussen tilpasses RAS, får det kroppens mekanismer til regulering af bradykinin til at gå i skuddermudder. Bradykinin receptorer er resensibiliseret, og kroppen stopper også effektivt med at nedbryde bradykinin. (ACE nedbryder normalt bradykinin, men når virussen nedregulerer det, kan det ikke gøre det så effektivt.)

Slutresultatet, siger forskerne, frigiver en bradykinin storm – en massiv, løbende ophobning af bradykinin i kroppen. Ifølge bradykinin hypotesen er det denne storm, der i sidste ende er ansvarlig for mange af Covid-19’s dødbringende virkninger. Jacobsons team siger i deres dokument, at “patologien i Covid-19 sandsynligvis er resultatet af Bradykinin storme snarere end cytokin storme”, som tidligere var blevet identificeret hos Covid-19-patienter, men at “de to kan være indviklet forbundet.” Andre dokumenter havde tidligere identificeret bradykinin storme som en mulig årsag til Covid-19s patologier.

Da bradykinin opbygges i kroppen, øger det dramatisk vaskulær permeabilitet. Kort sagt, det gør dine blodkar utætte. Dette stemmer overens med nylige kliniske data, der i stigende grad ser Covid-19 primært som en vaskulær sygdom snarere end en respiratorisk. Men Covid-19 har stadig en massiv effekt på lungerne. Da blodkar begynder at lække på grund af en bradykinin storm, siger forskerne, at lungerne kan fyldes med væske. Immunceller lækker også ud i lungerne, fandt Jacobsons team og forårsagede betændelse.

Og Covid-19 har et andet særligt snigende trick. Gennem en anden vej, viser holdets data, at det øger produktionen af ​​hyaluronsyre (HLA) i lungerne. HLA bruges ofte i sæber og lotioner for dets evne til at absorbere mere end 1.000 gange vægten i væske. Når det kombineres med væske, der lækker ind i lungerne, er resultaterne katastrofale: Det danner en hydrogel, der kan fylde lungerne hos nogle patienter. Ifølge Jacobson, når det først er tilfældet, “er det som at prøve at trække vejret gennem gele.”

Dette kan forklare, hvorfor ventilatorer har vist sig mindre effektive til behandling af avanceret Covid-19 end læger oprindeligt forventede, baseret på erfaringer med andre vira. “Det når et punkt, hvor det uanset hvor meget ilt du pumper ind, ikke betyder noget, fordi alveolerne i lungerne er fyldt med denne hydrogel,” siger Jacobson. ”Lungerne bliver som en vandballon.” Patienter kan kvæles, selv når de får fuld støtte til vejrtrækningen.

Bradykinin hypotesen strækker sig også til mange af Covid-19’s virkninger på hjertet. Cirka en ud af fem indlagte Covid-19 patienter har skader på deres hjerter, selvom de aldrig havde haft hjerteproblemer før. Noget af dette skyldes sandsynligvis, at virussen inficerer hjertet direkte gennem dets ACE2 receptorer. Men RAS styrer også aspekter af hjerte-sammentrækninger og blodtryk. Ifølge forskerne kunne bradykinin storme skabe arytmier og lavt blodtryk, som ofte ses hos Covid-19 patienter.

Bradykinin hypotesen tegner sig også for Covid-19s neurologiske effekter, som er nogle af de mest overraskende og vedrører elementer af sygdommen. Disse symptomer (som inkluderer svimmelhed, krampeanfald, delirium og slagtilfælde) er til stede hos så mange som halvdelen af ​​indlagte Covid-19 patienter. Ifølge Jacobson og hans team afslørede MR-undersøgelser i Frankrig, at mange Covid-19 patienter har tegn på utætte blodkar i deres hjerner.

Bradykinin – især ved høje doser – kan også føre til en nedbrydning af blod-hjerne barrieren. Under normale omstændigheder fungerer denne barriere som et filter mellem din hjerne og resten af ​​dit kredsløb. Det giver næringsstoffer og små molekyler, som hjernen har brug for til at fungere, mens de holder toksiner og patogener ude og holder hjernens indre miljø tæt reguleret.

Hvis bradykinin storme får blod-hjerne barrieren til at bryde ned, kan dette tillade skadelige celler og forbindelser i hjernen, hvilket fører til betændelse, potentiel hjerneskade og mange af de neurologiske symptomer, som Covid-19 patienter oplever. Jacobson fortalte mig, ”Det er en rimelig hypotese, at mange af de neurologiske symptomer i Covid-19 kan skyldes et overskud af bradykinin. Det er blevet rapporteret, at bradykinin faktisk sandsynligvis vil øge permeabiliteten af ​​blod-hjerne barrieren. Derudover er lignende neurologiske symptomer observeret i andre sygdomme, der skyldes et overskud af bradykinin. ”

Øgede bradykinin niveauer kunne også redegøre for andre almindelige Covid-19 symptomer. ACE-hæmmere – en klasse af lægemidler, der anvendes til behandling af forhøjet blodtryk – har en lignende virkning på RAS-systemet som Covid-19, hvilket øger bradykinin niveauet. Faktisk bemærker Jacobson og hans team i deres dokument, at “virussen … fungerer farmakologisk som en ACE-hæmmer” – næsten en direkte spejling af disse lægemidlers handlinger.

Ved at opføre sig som en naturlig ACE-hæmmer kan Covid-19 forårsage de samme virkninger, som hypertensive patienter undertiden får, når de tager blodtrykssænkende stoffer. ACE-hæmmere vides at forårsage tør hoste og træthed, to lærebogs symptomer på Covid-19. Og de kan potentielt øge blod kalium niveauerne, hvilket også er observeret hos Covid-19 patienter. Ligheden mellem ACE-hæmmer bivirkninger og Covid-19 symptomer styrker bradykinin-hypotesen, siger forskerne.

ACE-hæmmere er også kendt for at medføre tab af smag og lugt. Jacobson understreger dog, at dette symptom mere sandsynligt skyldes, at virussen “påvirker cellerne omkring olfaktoriske nerveceller” end de direkte virkninger af bradykinin.

Selvom det stadig er en ny teori, forklarer bradykinin hypotesen adskillige andre af Covid-19s tilsyneladende bizarre symptomer. Jacobson og hans team spekulerer i, at utæt vaskulatur forårsaget af bradykinin storme kan være ansvarlig for “Covid tæer”, en tilstand, der involverer hævede, blå mærker, som nogle Covid-19 patienter oplever. Bradykinin kan også ødelægge skjoldbruskkirtlen, hvilket kan give de skjoldbruskkirtel symptomer, der for nylig er observeret hos nogle patienter.

Bradykinin hypotesen kunne også forklare nogle af de bredere demografiske mønstre for sygdommens spredning. Forskerne bemærker, at nogle aspekter af RAS-systemet er kønsbundet med proteiner til flere receptorer (såsom en kaldet TMSB4X) placeret på X-kromosomet. Dette betyder, at “kvinder … ville have det dobbelte af dette protein end mænd”, et resultat, der understøttes af forskernes data. I deres dokument konkluderer Jacobsons team, at dette “kunne forklare den lavere forekomst af Covid-19 induceret dødelighed hos kvinder.” En genetisk egenskab ved RAS kunne give kvinder ekstra beskyttelse mod sygdommen.

Bradykinin hypotesen giver en model, der “bidrager til en bedre forståelse af Covid-19” og “tilføjer en nyhed til den eksisterende litteratur”, ifølge forskerne Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer og Roger Little, som peer-reviewed holdets dokument. Det forudser næsten alle sygdommens symptomer, selv dem (som blå mærker på tæerne), der først synes tilfældige og foreslår yderligere nye behandlinger for sygdommen.

Som Jacobson og teamet påpeger, retter flere lægemidler sig mod aspekter af RAS og er allerede godkendt af FDA til behandling af andre tilstande. De kunne uden tvivl også anvendes til behandling af Covid-19. Flere som danazol, stanozolol og ecallantide, reducerer bradykinin produktionen og kan potentielt stoppe en dødbringende bradykinin storm. Andre, som icatibant, reducerer bradykinin signalering og kan sløve dens virkning, når den allerede er i kroppen.

Interessant nok foreslår Jacobsons team også vitamin D som et potentielt nyttigt Covid-19 lægemiddel. Vitaminet er involveret i RAS-systemet og kan vise sig nyttigt ved at reducere niveauet af en anden forbindelse, kendt som REN. Igen kan dette forhindre potentielt dødelige bradykinin storme i at dannes. Forskerne bemærker, at D-vitamin allerede har vist sig at hjælpe dem med Covid-19. Vitaminet er let tilgængeligt i håndkøb og omkring 20% ​​af befolkningen er mangelfuld. Hvis vitaminet faktisk viser sig at være effektivt til at reducere sværhedsgraden af ​​bradykinin storme, kan det være en nem, relativt sikker måde at reducere virussets sværhedsgrad.

Andre forbindelser kunne behandle symptomer forbundet med bradykinin storme. Hymecromon kunne for eksempel reducere hyaluronsyre niveauerne og potentielt stoppe dannelse af dødelige hydrogeler i lungerne. Og timbetasin kunne efterligne den mekanisme, som forskerne mener beskytter kvinder mod mere alvorlige Covid-19 infektioner. Alle disse potentielle behandlinger er naturligvis spekulative og skal studeres i et strengt, kontrolleret miljø, før deres effektivitet kunne bestemmes og de kunne bruges mere bredt.

Covid-19 skiller sig ud for både omfanget af dets globale indvirkning og den tilsyneladende tilfældighed af dens mange symptomer. Læger har kæmpet for at forstå sygdommen og komme med en samlet teori om, hvordan den fungerer. Selvom det endnu ikke er bevist, giver bradykinin hypotesen en sådan teori. Og som alle gode hypoteser giver det også specifikke, testbare forudsigelser – i dette tilfælde faktiske lægemidler, der kan give lindring til rigtige patienter.

Forskerne er hurtige til at påpege, at “testningen af ​​en hvilken som helst af disse lægemiddel interventioner skal udføres i veldesignede kliniske forsøg.” Hvad det næste trin i processen angår, er Jacobson klar: “Vi er nødt til at få denne besked ud.” Hans holds fund kurerer ikke Covid-19. Men hvis de behandlinger, det peger på at udbrede i klinikken, kan interventioner styret af bradykinin hypotesen i høj grad reducere patienters lidelse – og potentielt redde liv.

Be the first to comment

Leave a Reply